L’origine des malformations 
Les malformations cardiaques sont les malformations les plus fréquentes chez les nouveau-nés. Chaque année, 1200 enfants (0.8% des nouveau-nés) naissent avec une malformation cardiaque.
Lorsque dans une famille, un enfant nait avec une malformation cardiaque, le risque qu’un autre enfant nait avec une malformation cardiaque est un peu plus élevé. En effet ce risque passe de 0.8% (risque dans la population générale) à 3 à 4%. Par ailleurs, dans certaines anomalies chromosomiques comme la trisomie 21, le risque de malformations cardiaque est très élevé (50%). Comment expliquer tout cela ?
La formation du cœur est un processus extraordinaire mais très complexe qui commence très tôt après la fécondation. Initialement, le cœur est un simple tube, qui va progressivement s’enrouler sur lui même et se cloisonner en différentes cavités. Ce cœur en formation doit aussi entrer en contact de manière appropriée avec les organes voisins tels que les poumons. Cette cascade d’évènements est orchestrée par une série de gènes qui tous doivent agir au moment adéquat. Toute cette information nécessaire à la ‘vie’ en général est inscrite sur nos chromosomes. Nous avons tous dans chaque cellule de notre corps 23 paires de chromosomes (23 reçus de notre mère, 23 de notre père) donc 46 chromosomes au total par cellule. Sur chaque chromosome, il y a une série de gènes qui tous ont un rôle bien précis dans le développement et le fonctionnement de la cellule est du corps. Le bon développement et fonctionnement du cœur nécessite ainsi plusieurs gènes répartis sur plusieurs chromosomes. Certains gènes impliqués dans le développement du cœur ont pu être identifiés et localisés, grâce essentiellement à des travaux sur des animaux. Cependant, il reste un travail considérable avant de connaitre tous les gènes impliqués dans la formation du cœur et la séquence exacte.
Le développement cardiaque est donc tributaire de l’intégrité des chromosomes et des gènes localisés sur ces chromosomes. Une anomalie chromosomique se caractérise par un manque ou une présence en excès d’un chromosome ou d’une partie de chromosome. Cette anomalie est visible lorsqu’on analyse le caryotype d’un individu par un prélèvement sanguin. En effet, ces 23 paires de chromosomes sont présents dans les noyaux de toutes les cellules de notre corps. En regardant le noyau des cellules sanguines, on peut retrouver et analyser ces chromosomes. Comme des milliers de gènes sont présents sur chaque chromosome, plusieurs gènes seront absents ou présents en trop gros nombre en cas d’anomalie chromosomique, affectant ainsi le bon développement de plusieurs organes ou ‘systèmes’ du fœtus. Ainsi en cas de trisomie 21, la présence d’un chromosome 21 en excès est responsable de l’atteinte de plusieurs systèmes : le système nerveux avec un retard mental, la croissance avec une petite taille, le visage avec une dysmorphie, le cœur dans 50% des cas etc …. Les anomalies chromosomique se caractérisent donc par le fait que plusieurs ‘systèmes’ sont atteints parce qu’un grand nombre de gènes sont atteints.
Figure : caryotype d’un sujet de type masculin : la 23ième paire de chromosomes est faite d’un chromosome X et d’un chromosome Y
Lorsqu’une toute petite partie d’un chromosome est absente, on parle de microdélétion. Ces microdélétions ne sont pas visibles sur un caryotype simple mais nécessitent des méthodes plus fines comme par exemple les techniques d’hybridation in situ (FISH) utilisées pour détecter la microdélétion 22q1.1 (délétion au niveau du chromosome 22, au niveau du segment q1.1). Ces microdélétions, même si elles n’affectent que de petites parties d’un chromosome affectent quand même un grand nombre de gènes avec comme résultat des atteintes de plusieurs organes ou systèmes comme par exemple dans la microdélétion 22q1.1
Cependant, une lésion d’un seul gène peut également donner une maladie. Une lésion au niveau d’un seule gène est appelé en langage génétique une mutation. Ainsi par exemple, la mucoviscidose (maladie respiratoire) résulte d’une anomalie au niveau d’un gène. Certaines malformations cardiaques sont également le résultat d’une anomalie d’un seul gène. La mise en évidence d’une mutation au niveau d’un gène nécessite des techniques très sophistiqués qui peuvent être très longues si la mutation recherchée n’est pas connue mais plus rapides si la mutation est connue comme par exemple dans certaines maladies familiales. A l’heure actuelle les mutations identifiées de gènes ‘cardiaques’ sont peu nombreuses mais le travail est gigantesque et la recherche continue activement.
Comment expliquer ces lésions de chromosomes ou de gènes ? Il s’agit là en général d’accidents de parcours lors de la transmission du patrimoine génétique de génération à génération. En effet, cette transmission est un processus très délicat qui peut ‘mal’ se passer et résulter en une erreur ‘génétique’. La survenue de certaines de ces erreurs peut être favorisée par d’autres éléments, comme par exemple l’âge de la mère pour la trisomie 21. Les anomalies chromosomiques, microdélétions ou mutations d’un gène peuvent ensuite passer d’une génération à l’autre. Ceci explique donc que parfois, plusieurs membres d’une même famille peuvent avoir une cardiopathie. La transmission des maladies n’est cependant pas la même pour les différentes maladies. Il existe ainsi différentes lois de transmission: autosomique dominant ou récessif, lié au sexe etc, déterminant le risque de transmission de la maladie à son enfant. Ceci devra toujours être discuté avec le médecin spécialisé en génétique. La gravité d’une malformation ou d’un syndrome peut en plus varier d’un sujet à l’autre au sein d’une même famille (expressivité variable).
Des facteurs ‘environnants’ peuvent également interférer avec le bon développement du cœur. Ainsi par exemple certaines infections pendant la grossesse (rubéole ..), certaines maladies maternelles (diabète, phénylcétonurie…), certains médicaments (lithium, certains antidépresseurs, acide valproique ..) ou toxiques (alcool, tabac..) pris par la mère pendant la grossesse, peuvent être à l’origine d’anomalies cardiaque chez l’enfant.
Malgré toutes les connaissances actuelles, aucune cause n’est retrouvée chez la plupart des enfants.
Conseil génétique
Peut-on rassurer les parents ayant eu un premier enfant ‘cardiaque’ ?
Si une cause environnementale est à l’origine de la malformation, le risque est supprimé si la cause est retirée, par exemple un médicament, l’alcool etc …. Cependant, certaines causes ne peuvent être retirées : une mère diabétique le reste pour une seconde grossesse et le risque persiste donc. Par ailleurs une cause environnementale n’est présente que dans une infime proportion.
Que dire donc dans les autres cas ? En cas d’anomalie chromosomique ou génétique identifiée, il est important de réaliser une analyse génétique chez les autres membres de la famille (parents, fratrie). Si la lésion n’est pas retrouvé chez les parents, on peut généralement conclure qu’il s’agit d’un ‘accident’ et le
risque d’avoir un autre enfant avec la malformation est donc généralement faible.
Dans tous les autres cas (et c’est la majorité) le conseil génétique est difficile. Le risque est majoré de façon statistique et globale mais cette majoration de risque est très variable en fonction des pathologies. Ainsi, il est exceptionnel d’avoir plusieurs membres d’une famille atteints en cas de transposition simple des grands vaisseaux. Par contre le risque est plus élevé en cas de lésion du cœur gauche, comme la bicuspidie de la valve aortique, la coarctation etc ..
Il faut néanmoins retenir que la grande majorité des cardiopathies surviennent de façon isolées, c'est-à-dire sans qu’un autre membre de la famille ne soit atteint. Le message sera donc souvent très rassurant, même s’il doit être légèrement nuancé en fonction de chaque ‘individu’.
Au vu de la complexité des aspects ‘génétiques’ et la rapidité des progrès en recherche génétique, une consultation auprès d’un médecin spécialiste en génétique peut être proposée aux parents afin de répondre au mieux à leurs différentes questions.
Que nous réserve l’avenir ?
Depuis le séquençage récent de tout notre patrimoine génétique, c'est-à-dire la description ‘moléculaire’ de tous nos chromosomes, tous les espoirs sont permis. Mais le travail est titanesque. Même si nos chromosomes et gênes ont été décrits dans leur structure, leurs fonctions restent à découvrir. Aux différentes ‘fonctions’ connues reste à trouver le ou les gènes responsables. Ce n’est qu’alors que l’on pourra pleinement connaître et comprendre le développement du cœur et les raisons des ‘accidents’. Le diagnostic et le conseil génétique en seront facilités. Tout espoir de traitement par ‘thérapie génique’ est également permis. Pourra-t-on un jour prévenir les cardiopathies congénitales sans pour autant nous transformer en ‘manipulateurs’ de la race humaine ?
En attendant, chaque jour nous dévoile de nouveaux gènes et nous fait découvrir d’un peu plus près cette formidable machine.
